W okresie I wojny światowej miasto było okupowane przez Niemców, którzy wkroczyli do miasta 3 września 1915 roku, grabiąc przy okazji bibliotekę dominikańską. W dniu 10 kwietnia 1919 roku władze polskie przejęły władzę w mieście, jednak już w 1920 dwukrotnie stało się areną działań zbrojnych, jako ważny węzeł komunikacyjny na froncie polsko-bolszewickim. Dziesięciotygodniowa okupacja bolszewicka boleśnie zapisała się w pamięci Grodnian. W 1920 na mocy traktatu ryskiego, Grodno stało się oficjalnie częścią II Rzeczypospolitej. Administracyjna i gospodarcza rola miasta uległa wówczas degradacji na korzyść sąsiedniego Białegostoku (tam przeniesiono m.in. siedzibę województwa). Przedwojenne Grodno było siedzibą władz powiatowych. Liczyło prawie 60 tysięcy mieszkańców, wśród których przeważali Polacy (60%) i Żydzi (37%), przy nieznacznym udziale procentowym Litwinów i Białorusinów (3%). Powstały Kresowa Fabryka Rowerów i Motocykli "Niemen", Zakłady Graficzne, Fabryka Wyrobów Introligatorskich, browary Margolisa, Słuckiego, Dojlidy. Jako ważny ośrodek kultury polskiej na Kresach, Grodno szczyciło się szeregiem szkół i bibliotek. Miasto miało dwa stałe teatry oraz Muzeum Przyrodnicze i Muzeum Historyczne, które założył Józef Jodkowski. W mieście działało harcerstwo. Powstał także ogród zoologiczny. W roku 1929 odsłonięto pomnik Elizy Orzeszkowej, a w roku 1930 zbudowano nowy most przez Niemen.
Agresja radziecka we wrześniu 1939 roku
20 września 1939 do Grodna wtargnęły kolumny czołgów Armii Czerwonej, próbując zdobyć miasto z marszu, rozpoczęła się obrona Grodna. Polscy żołnierze, którymi dowodził gen. Józef Olszyna-Wilczyński wspomagani przez cywilnych ochotników, m.in. harcerzy grodzieńskich, walczyli z przeważającymi siłami wroga aż do wieczora 21 września. Po upadku miasta, Rosjanie dokonali bez sądu egzekucji około 300 obrońców w tym szkolnej młodzieży. Od 22 września – na mocy paktu Ribbentrop-Mołotow Grodno pozostawało pod okupacją sowiecką, włączone do sowieckiej Białorusi jako siedziba obwodu. W latach 1941-1944 miasto znajdowało się pod okupacją niemiecką, podczas której wymordowano Żydów, umieszczając ich wcześniej w dwóch gettach. Nadzieje na ponowne przyłączenie Grodna do Polski spełzły na niczym, miasto stało się w lipcu 1944 ponownie częścią ZSRR i pozostało nią aż do jego rozwiązania w 1991. W 1961 roku władze komunistyczne kazały wysadzić najstarszy kościół miasta, tzw. Farę Witoldową. Obecnie miasto znajduje się w składzie Republiki Białorusi.
Prestiż miasta w okresie II Rzeczypospolitej podnosił niewątpliwie fakt, że było ono dużym garnizonem wojskowym.Stacjonowały tam między innymi: Dowództwo Okręgu Korpusu nr III, dowództwo 29 Dywizji Piechoty i Brygady KOP.
Zabytki istniejące:
Zabytki nieistniejące:
Znane osoby mieszkające w Grodnie
Niepokorna Grodzieńszczyzna
Dzieje obwodu 49/67 i dowodzącego nim "Olecha"